Dietanolamina : a MOLÉCULA VERSÁTIL
TOXICOLOGIA MECANÍSTICA
Perturbação da homeostasia da colina
A colina é um nutriente essencial para todos os mamíferos, e uma alimentação deficiente em colina promove o aparecimento de tumores hepáticos em roedores [16][19].
Estrutura molecular da Dietanolamina
Estrutura molecular da Colina
A dietanolamina é um inibidor competitivo da colina, limitando a sua disponibilidade a nível intracelular [4] [16] [18]. Assim, e como já vários estudos indicam, a exposição de ratinhos durante longos períodos de tempo à DEA leva ao aparecimento de uma deficiência em colina, instalando-se esta progressivamente, e aumentando de gravidade com o tempo [16] [18].
Esta deficiência em colina leva à baixa produção de fosfatidilcolina que é parte integrante nas lipoproteínas [16]. Deste modo, não há secreção de triglicerídeos para a corrente sanguínea ficando estes acumulados no fígado [16] [19]. Consequentemente, ocorre uma acumulação de diacilglicerol (DAG) no fígado que provoca a ativação da proteína cinase C (PKC) e/ou um aumento do pool de PKC na célula com alteração de diversas isoformas [16]. A estimulação continuada da PKC pode provocar um aumento da proliferação celular, e alterações nas vias de sinalização mediadas por esta cinase podem potenciar o desenvolvimento de tumores [16]. Portanto, para além de uma alteração da composição da membrana e no transporte de triglicerídeos, a deficiência em colina está também associada a vários processos que aumentam a sensibilidade para desenvolvimento de hepatocarcinomas [4] [16] [17].
A colina é também importante por outro prisma, uma vez que quando oxidada origina betaína, sendo que esta serve como dador de grupos metilo para regeneração da metionina a partir da homocisteína [16]. Esta metionina que se forma é seguidamente convertida em S-adenosil-metionina (SAM), que intervém em diversas reações enzimáticas como agente alquilante [16]. Assim, a hipometilação de genes alvo como consequência da depleção de SAM constitui um fator crítico para a carcinogénese verificada em roedores [4] [16] [18] [19] [20].
Para além destes fatores anteriormente descritos, outros podem também estar envolvidos no aparecimento do cancro, como o aumento de radicais livres que podem causar stress oxidativo e consequentemente peroxidação lipídica; e um aumento quer da proliferação celular quer da morte celular por apoptose [4] [16] [18] [19].
Perturbação da Homeostasia dos Fosfolípidos
A colina e a etanolamina são precursores importantes para a síntese de fosfolípidos [16]. Devido à semelhança estrutural destas com a dietanolamina foi proposto que a DEA poderia induzir a formação de tumores por desregulação do metabolismo dos fosfolípidos [16]. O mecanismo de ação proposto indica que a DEA é incorporada na cabeça dos fosfolípidos, à semelhança do que acontece fisiologicamente com a etanolamina, levando à formação de fosfolípidos aberrantes, que podem comprometer o funcionamento de diversos organelos, bem como da própria célula [4] [16]. A incorporação da DEA nos fosfolípidos pode ainda afetar a formação de mensageiros secundários de natureza lipídica, importantes para a comunicação intercelular, e regulação de diversas vias de transdução de sinal a nível intracelular, afetando assim a capacidade da célula responder a estímulos [4] [16].
Formação de N-nitrosodietanolamina
Uma amina secundária como a DEA pode reagir com nitritos e levar à formação de n-nitrosaminas, neste caso a n-nitrosodietanolamina (NDELA) [4] [16] [17]. Esta constitui um agente mutagénico em ratinhos levando à formação de hepatocarcinoma [4] [16]. No entanto, estudos recentes, em que se administraram oralmente e dermicamente DEA e nitritos para favorecer a formação de NDELA, não detetaram a presença desta no suco gástrico, no sangue nem na urina, o que indica que esta não será a via preponderante e predominante no desenvolvimento de tumores hepáticos em ratinhos [4] [16] [17].
Em resumo dos mecanismos de carcinogenicidade...
Os estudos indicam que a deficiência em colina parece ser o mecanismo mais plausível para a carcinogenicidade da DEA, visto que aquando da suplementação com colina, perante a mesma exposição à DEA, não se verificaram estes efeitos cancerígenos [4] [16] [18] [19] [20].
É de ressalvar que todos estes efeitos são efeitos a longo prazo, portanto, quando comparamos os resultados de uma exposição aguda e de uma exposição crónica não é de estranhar que uma exposição aguda, ainda que em doses elevadas, não resulte nestes efeitos [16] [18].
A maioria dos trabalhos neste campo estudam o efeito da DEA a nível hepático, todavia este mecanismo de deficiência em colina pode também estar envolvido no desenvolvimento de tumores renais, nomeadamente o adenoma tubular renal [16] [17].
Será esta Informação um motivo para alarme? Não. Dadas as diferenças nas enzimas reguladoras do metabolismo da colina entre espécies, em que os ratinhos tem uma maior sensibilidade para a deficiência em colina, muitos autores concluem que a hepatocarcinogenicidade da DEA em ratinhos não será espectável em humanos [16] [18] [19].
[4] https://ntp.niehs.nih.gov/ntp/newhomeroc/roc11/deapub_no_appendices_508.pdf (Consultado em 10/05/2016)
[16] Leung, H. W., Kamendulis, L. M., & Stott, W. T. (2005). Review of the carcinogenic activity of diethanolamine and evidence of choline deficiency as a plausible mode of action. Regulatory Toxicology and Pharmacology, 43(3), 260-271.
[17] Stott, W. T., Bartels, M. J., Brzak, K. A., Mar, M. H., Markham, D. A., Thornton, C. M., & Zeisel, S. H. (2000). Potential mechanisms of tumorigenic action of diethanolamine in mice. Toxicology letters, 114(1), 67-75.
[18] Kamendulis, L.M., Klaunig, J.E. (2003). Species differences in the induction of hepatocellular DNA synthesis by diethanolamine.Toxicol Sci. 87(2), 328-336
[19] Newberne, P. M. (2002). Choline deficiency associated with diethanolamine carcinogenicity. Toxicological sciences, 67(1), 1-3
[20] Niculescu, M. D., Wu, R., Guo, Z., Da Costa, K. A., & Zeisel, S. H. (2007). Diethanolamine alters proliferation and choline metabolism in mouse neural precursor cells. Toxicological sciences, 96(2), 321-326.
Estrutura molecular da N-Nitrosodietanolamina
